Molekulární vodík pozitivně ovlivňuje fyzické a dýchací cesty u akutních pacientů po COVID-19: nová persperspektiva v rehabilitaci
Michal Botek , Jakub Krejčí, Michal Valenta , Andrew McKune, Barbora Sládečková , Petr Konečný , Iva Klimešová , Dalibor Pastucha
Pracoviště autorů:
Fakulta tělesné kultury, Palackého Univerzita Olomouc, Olomouc, Česká republika; michal.botek@upol.cz; jakub.krejci@upol.cz; michal.valenta@upol.cz; barbora.sladeckova@upol.cz; iva.klimesova@upol.cz, Faculty of Health, UC-Research Institute for Sport and Exercise, University of Canberra, ACT, Australia; drew.mckune@canberra.edu.au, Discipline of Biokinetics, Exercise and Leisure Sciences, School of Health Sciences, University of KwaZulu, Natal, Durban, South Africa, Oddělení klinické rehabilitace, Fakulta lékařských věd, Palackého Univerzita Olomouc, Olomouc, Česká republika; petr.konecny@upol.cz, Klinika rehabilitace a medicíny, Univerzitní nemocnice Ostrava, Ostrava, Česká republika; libor.pastucha@osu.cz. Korespondence: jakub.krejci@upol.cz
Abstrakt: Molekulární vodík (H2) je potenciálně nový terapeutický plyn pro akutní post-koronavirové onemocnění (COVID-19), protože má antioxidační, protizánětlivé, antiapoptózní a protiúnavové vlastnosti. Cílem této studie bylo zjistit účinek 14denního inhalování vodíku na dýchání a fyzickou zdatnost pacientů po akutním onemocnění COVID-19. Tato náhodná, jedenkrát zaslepená, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala 26 mužů (44 ± 17 let) a 24 žen (38 ± 12 let), kteří provedli 6minutový test chůzí (6MWT) a test plicních funkcí, konkrétně vitální kapacita (FVC) a výdechový objem v první sekundě (FEV1). Symptomatičtí účastníci byli testováni 21–33 dnů po pozitivním testu polymerázové řetězové reakce PCR. Experiment sestával z inhalace H2/placebo, 2 × 60 min/den po dobu 14 dnů. Výsledky ukázaly, že H2 terapie, ve srovnání s placebem, významně zvýšila vzdálenost 6MWT o 64 ± 39 m, FVC o 0,19 27± 0,24 l a ve FEV1 o 0,11 ± 0,28 1 (vše p ≤ 0,025). Závěrem lze konstatovat, že inhalace H2 měla zdraví prospěšné účinky ve smyslu zlepšení fyzických a respiračních funkcí u pacientů s onemocněním COVID-19. Proto může inhalace H2 představovat bezpečný a účinný způsob urychlení rychlé obnovy funkcí u pacientů po COVID-19.
Klíčová slova: inhalace vodíku; COVID-19; zdraví; únava; 6minutový test chůze; plicní funkce; saturace kyslíkem.
Úvod
Onemocnění COVID-19 je nové infekční onemocnění, způsobené akutním respiračním syndromem koronaviru typu 2 (SARS-CoV-2), který je zodpovědný za vznik nepředvídatelné pandemické situace. K dnešnímu dni (9. 11. 2021) statistická data udávají ~250 miliónů potvrzených případů COVID-19 a více než 5 milionů úmrtí na celém světě (https://our-worldindata.org). Pacienti s COVID-19 typicky vykazují klinické příznaky, jako je horečka, bolest hlavy, suchý kašel, dušnost a silná únava [1,2]. Post-akutní onemocnění COVID-19 se běžně projevuje různě přetrvávajícími symptomy, jako jsou těžká únava, dušnost [3], bolest hlavy, porucha pozornosti [4], vyskytující se po 4 týdnech od nástupu příznaků COVID-19 [5]. Nedávno Mehta a kol. [6] uvedli, že přetrvávající abnormality ve zdravotním stavu po COVID-19 mohou být částečně důsledkem akutní fáze, patologické reakce imunitního systému na probíhající infekci známou jako „cytokinová bouře“. Kromě toho bylo nedávno zjištěno, že virová infekce indukuje nadměrnou prozánětlivou odpověď, včetně zvýšeného oxidačního stresu a apoptózy, které mohou být faktory, přispívajícími k etiologii a patogenezi COVID-19 [7]. Cumpstey a kol. [8] popsali COVID-19 jako redoxní onemocnění, protože zánětem způsobená „oxidační bouře“ mění redoxní schopnosti, vyvolává mitochondriální, metabolickou, endoteliální a imunitní dysfunkci. Důležité je, že Xu a kol. [9] uvádí, že zvýšení rezistence v dýchacích cestách, spojené se zvýšeným prozánětlivým interleukinem-6 [10], lze považovat za přispívající faktor, který způsobuje zvýšení mechanické činnosti dýchání, a vede k dušnosti a další progresi COVID-19.
Z hlediska zhoršené fyzické funkce Paul et al. [11] poukázali na zajímavý průnik rizikových faktorů u pacientů s COVID-19 a myalgickou encefalomyelitis/chronickým únavovým syndromem, zejména buněčnou redoxní dysregulaci, systémový zánět a sníženou schopnost produkovat mitochondriální adenosintrifosfát (ATP), jenž mohou všechny být součástí postakutního syndromu COVID-19, často doprovázeného zhoršením fyzické zátěžové kapacity [12]. Je zajímavé, že Smith [13] formuloval „cytokinovou hypotézu přetrénování“ před více než 20 lety, zdůrazňujíc negativní roli zvýšených cirkulujících prozánětlivých cytokinů (interleukin-1β, interleukin-6, tumor-nekrotický faktor alfa) na regulaci celého těla, navození „nemocného“ chování, a snížení výkonnosti.
Změna fyzických funkcí u pacientů po COVID-19 byla hodnocena pomocí testu 6minutové chůze (6MWT) [14–17]. Tento test je validním, spolehlivým a citlivým testem pro měření změn kardiorespirační zdatnosti v reakci na intervence [18], nebo rehabilitaci po COVID-19 [19], což je v současné postpandemické éře velmi důležité.
Molekulární vodík (H2) se ukázal jako zdravý a bezpečný plyn [20] se silnou a selektivní antioxidační schopností vychytávat škodlivé hydroxylové radikály a peroxydusitanový anion [20,21]. Četné studie ukázaly, že H2 působí protizánětlivě-[22], anti-apoptózně [23], anti-únavově [24–27], a má regulační vlastnosti [28]. Na základě uvedených příznivých zdravotních účinků u různých diagnóz [22,29], bylo nedávno podávání H2 doporučeno pacientům s COVID-19 (30–35]. Například Guan a kol. [36] prokázali klinicky příznivé účinky inhalování směsného plynu vodík/kyslík (H2–O2; 66 %–33 %) pro zlepšení většiny respiračních příznaků, jakými jsou dušnost, tíseň na hrudi nebo kašel během 2. a 3. dne hospitalizace pacientů s COVID-19.
Cílem studie bylo posoudit účinek 14denní inhalace H2 u pacientů s akutním post-COVID syndromem. Na základě zmíněných nedávných poznatků jsme usoudili, že může dojít k výraznému zlepšení ušlé vzdálenosti a dýchání při 6minutové chůzi, po 14 dnech inhalace H2.
2. Materiály a metody
2.1 Účastníci
Tato paralelní, jedenkrát zaslepená, placebem kontrolovaná studie s blokovou randomizací, zahrnuje 26 mužů a 24 žen (obrázek 1), jejichž charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1. Účastníci studie byli získáni pomocí sociálních sítí a ve spolupráci s lékařským týmem. Kritéria pro zařazení do studie byla následující: 1) věk 18–65 let; 2) infekce SARS-CoV-2, laboratorně potvrzená RT-PCR testem nosních a faryngeálních výtěrů na COVID-19; 3) neočkovaní a ti s vlastním pozorováním klinických příznaků COVID-19 (tabulka 2); 4) klinicky stabilní k provádění pre- a post-laboratorních vyšetření; 5) bez klidové hladiny saturace kyslíkem (Sp02) pod 95 %; a 6) pozitivní test RT-PCR 21–35 dní předtím.
Kritéria vyloučení ze studie byla definována jako: 1) hospitalizace kvůli COVID-19; 2) pravidelný kuřák. Všichni účastníci měli pouze COVID-19 a byli dle jejich vyjádření bez dalších známých kardiovaskulárních, plicních, neurologických a metabolických onemocnění. Studie byla schválena Etickou komisí Fakulty tělesné kultury Univerzity Palackého Olomouc, Česká republika (kód protokolu 26/2021 a datum schválení 28. 2. 2021). Podle našich nejlepších znalostí nebyly hlášeny žádné vedlejší účinky během nebo po aplikaci H2 [29,37], příp. byly v této studii hlášeny.
2.2 Terapeutický protokol
Experimentální terapeutický protokol zahrnoval pre- a post-terapeutické laboratorní sezení, proložené dvěma týdny domácí inhalace H2 individuálně. Během prvního sezení byly účastníkům poskytnuty informace o studii a byli seznámeni s vybavením zkušební laboratoře, obdrželi instrukce a školení pro bezpečný provoz generátoru H2. Poskytli písemný informovaný souhlas v souladu s Helsinskou deklarací. Pro posouzení úrovně funkčního poškození po onemocnění COVID-19 byli účastníci požádáni, aby označili škálu v testu Post-COVID-19 na stupnici funkčního stavu (PCFS) [38]. Antropometrické měření bylo provedeno pouze před zahájením testování, zatímco testy plicních funkcí a fyzické zdatnosti byly prováděny během před- i post-terapeutických sezení. Účastníkům bylo doporučeno, aby se vyhnuli pití kávy, čaje a/nebo jakékoli jiné látky, která by mohla ovlivnit vybrané fyziologické, výkonnostní a percepční reakce na funkční testy, alespoň dvě hodiny před terapeutickým sezením. Kromě toho se měli účastnící vyhnout konzumaci alkoholu po dobu 48 hodin před všemi před- a post-laboratorními testy. Pro eleminiaci změn denního režimu účastníků byla plánovaná vyšetření naplánována na období mezi 8:30 a 11:00 ve fakultním zařízení. Účastníci byli náhodně rozděleni na skupinu H2 inhalační a skupinu placebo pomocí randomizační tabulky. Tabulka byla vytvořena před experimentem pomocí generátoru náhodných čísel (funkce randperm dostupná v MATLABu R2020a, Math-123 Works, Natick, USA). Randomizace používala blokovou metodu k zajištění rovnováhy ve vzorku napříč podskupinami, a byla stratifikována podle pohlaví.
Randomizace: 50 účastníků, z toho 29 mužů a 21 žen
14 dnů inhalování: 16 mužů inhalace, 13 mužů placebo, 10 žen inhalace, 11 žen placebo
Test plicní výkonnosti proveden pomocí zátěžové 6minutové chůze.
2.3 Báze antropometrického měření
Tělesná výška a tělesná hmotnost účastníka (s přesností na 0,1 kg) byly měřeny pomocí digitální váhy SOEHNLE 7307 (Leifheit, Nassau, Německo). Procenta tělesného tuku byla stanovena pomocí bioimpedanční analýzy (Tanita MC-980MA, Tanita, Tokio, Japonsko).
2.4 Měření plicní výkonnosti
Každý účastník provedl standardizovaný test plicních funkcí na spirometru (Ergostik, Geratherm Respiratory, Bad Kissingen, Německo), který byl denně kalibrován v souladu s protokolem American Thoracic Society a European Respiratory Society [39]. Funkční test plic prováděl vždy tentýž technik. U každého účastníka bylo předběžné a následné testování provedeno v přibližně stejnou denní dobu. Primární hodnocené parametry byly následující: nucená vitální kapacita (FVC), usilovný výdechový objem v první sekundě (FEV1) a Tiffeneauův index vypočtený jako poměr FEV1/FVC. Všechny proměnné veličiny byly zaznamenány během tří pokusů, přičemž pro analýzu byl vzat pokus s nejvyšší hodnotou FEV1. Všechny hodnoty byly vyjádřeny jako procento předpokládaných normálních hodnot.
2.5 Posouzení fyzické zdatnosti, vnímané námahy a dušnosti
Aby bylo možné stanovit celkové fyzické fungování, byl proveden jednoduchý 6minutový test chůze vlastním tempem [18]. Před ním byl každý účastník instruován, aby došel co možná nejdále, tam a zpět, na standardizované dráze dlouhé 30 m, označené dvěma kužely, v kryté tělocvičně. Dosažená vzdálenost za 6 minut chůze byla primárním výsledkem pokusu.
Pro výpočet vzdálenosti 6minutové chůze jako procenta normativních hodnot, převzali jsme střední hodnoty pro věkové rozmezí 18 až 80 let, od Dourado et al. [40]. Za každého účastníka byla vybrána vhodná střední hodnota na základě pohlaví a věku. Procento pak bylo vypočteno jako 100 % × 6MWT vzdálenost/střední hodnota.
Arteriální saturace kyslíkem (SpO2) byla monitorována pulzní oxymetrií (Onyx Vantage 1529590, Nonin Medical, Minneapolis, USA) před- a během- 6minutové chůze. Nejnižší dosažená hodnota SpO2 byla zaznamenána jako reprezentativní odpověď SpO2. Ihned po 6minutové chůzi poskytl každý účastník hodnocení skóre vnímané námahy (RPE) na 20bodové Borgově stupnici [41], a úroveň dušnosti na základě upravené škály Medical Research Council pro dušnost (stupeň 0 bez dechu pouze při namáhavém cvičení až po stupeň 4, rovněž bez dechu), dostupné v Globální iniciativě pro chronické obstrukční onemocnění plic [42] na straně 28.
2.6 Hodnocení psychometrických proměnných
Účastníci byli požádáni, aby na pětibodové škále ohodnotili své ranní vnímání slabosti, bolesti svalů, dušnosti a nespavosti (0 – žádná až 4 – těžká). Skóre bylo sbíráno denně po dobu 14 dnů testu. Pro následnou statistickou analýzu byl vypočten 14denní průměr.
2.7 Protokol inhalace vodík/placebo
Účastníci inhalovali pomocí nosní kanyly buď dávku 300 ml/min H2, produkovaného generátorem HB-H12 H2 (Guangzhou Hibon Eletronic Technology, Guangzhou, Čína), nebo inhalovali placebo (okolní vzduch), produkovaný technicky upraveným generátorem HB-H12 H2. Podle návodu k obsluze je produkovaný vodík v 99,99% čistotě, vyrobený elektrolýzou vyčištěné vody pomocí membrány technologie PEM. Účastníci nebyli schopni rozlišit mezi inhalací vodíku a placeba, protože vodík je bezbarvý, bez zápachu a bez chuti (29]. Vodík nebo placebo byly inhalovány během dvou (ráno a odpoledne) 60-ti minutových domácích sezení v klidovém režimu. Pokud je nám známo, není dostatek studií, z nichž lze odvodit optimální dobu trvání inhalace vodíku pro rehabilitaci po COVID-19. Obecně vzato, délka rehabilitace po COVID-19 se pohybuje od 5 dnů do 6 měsíců [43]. V oblasti sportovní medicíny se doba podávání vodíku před cvičením pohybuje mezi 30 minutami až 4 týdny[44]. Proto jsme zvolili 14denní intervenci H2/placebo jako kompromis, aby bylo trvání pokusu dostatečně dlouhé k tomu, aby se projevil zjistitelný účinek na fyzické a dýchací charakteristiky, přesto ale přiměřeně časově krátký pro regulérnost studie.
2.8 Statistická analýza
Všechna data byla zaznamenána v tabulkách Excel 365 (Microsoft, Redmond, USA) pro následné statistické zpracování. Data jsou prezentována jako aritmetický průměr a standardní odchylka, nebo 95% interval spolehlivosti (CI). Normální rozdělení proměnných bylo ověřeno pomocí Kolmogorova-Smirnovova testu. Analýza kovariance (ANCOVA) s intervenčním faktorem (hladiny: H2 a placebo), pohlaví účastníků (hladiny: muž a žena) a věk jako kovariát byly použity k výpočtu významnosti intervence a pohlaví. Byla použita analýza rozptylu věku účastníků ANOVA. Analýzy ANOVA a ANCOVA byly použity k vyhodnocení výchozích hodnot, získaných před studií, a na vyhodnocení změn způsobených intervencemi (změna = pointervenční hodnota mínus hodnota výchozí linie před intervencí). V případech, kdy byl vliv faktoru pohlaví statisticky nevýznamný, byly podskupiny muži a ženy sloučeny. Rozdíly mezi inhalací H2 a placebem byly poté vyhodnoceny pomocí dvouvýběrového t-testu. Význam hodnoty změny od nuly byl hodnocen pomocí jednovzorkového t-testu. Význam hodnoty změny od nuly byl hodnocen pomocí jednovzorkového t-testu. Pokud nebylo normální rozdělení proměnné splněno, byly použity neparametrické alternativy, konkrétně: Kruskal-Wallisův test, Mann-Whit-Ney U test a Wilcoxonův test. Souvislost mezi změnou 6minutové chůze a změnami v respiračních proměnných (FVC, FEV1 a FEV1/FVC) byla hodnocena pomocí Pearsonova korelačního koeficientu. Pro všechny statistické testy bylo p < 0,05 považováno za statisticky významné odlišení. Kromě statistické významnosti byl použit Cohenův standardizovaný rozdíl (d). Statistické analýzy byly provedeny pomocí MATLABu s Statistics Toolbox R2020a (Math-200 Works, Natick, USA).
3. Výsledky
Charakteristiky účastníků jsou uvedeny v tabulce 1, a symptomy během COVID-19 jsou uvedeny v tabulce 2. Typy léků, které účastníci dostávali, byly (frekvence a relativní frekvence): NSAID: 10 (20 %); antipyretika a analgetika (12 %); doplňky (vitamíny a minerály): 5 (10 %); antialergika: 1 (2 %); a antikoagulanty: 2 (4 %). Hlášené úrovně poškození funkčního stavu podle PCFS stupnice byla následující (frekvence a relativní frekvence): Stupeň 1 – zanedbatelné funkční omezení: 27 (54 %); Stupeň 2 – mírná funkční omezení: 20 (40 %); Stupeň 3 - střední funkční omezení: 3 (6 %).
Všechny proměnné, zobrazené v tabulce 1 a tabulkách 3 až 6, byly vyhodnoceny pro normální distribuci pomocí Kolmogorova-Smirnovova testu. SpO2 v klidu, SpO2 po 6minutové chůzi, denní dušnost, dušnost po 6minutové chůzi, a RPE byly významně (vše p ≤ 0,015) odlišné od normálních hodnot, a proto byly tyto proměnné analyzovány pomocí neparametrických testů. Zbývající proměnné nebyly statisticky významně (všechny p ≥ 0,061) odlišné od normálních hodnot, a byly analyzovány pomocí ANOVA nebo ANCOVA. Rozdíly ve věku, tělesné hmotnosti, tělesné výšce a dnech po provedeném PCR testu mezi pokusy (H2 versus placebo) nebyly významné (všechny p ≥ 0,056, tabulka 1). Navzdory statisticky významným rozdílům v BMI (p = 0,002) a tělesném tuku (p = 0,006), lze randomizaci považovat za úspěšnou, neboť není možné ovládat všechny proměnné současně. Významné (všechny p < 0,001) rozdíly v tělesné hmotnosti, tělesné výšce a tělesném tuku mezi pohlavími jsou známými antropologickými rozdíly mezi muži a ženami.
Porovnání výchozích hodnot (před intervencí) je uvedeno v tabulce 3. Nebyly zjištěny výrazné rozdíly (všechny p ≥ 0,089) mezi čtyřmi podskupinami pomocí Kruskal-Wallisova testu na SpO2 v klidu, dušnost po 6minutové chůzi, SpO2 po 6minutové chůzi, a RPE. Lze činit závěr, že mezi intervencemi nebyly žádné rozdíly (H2 versus placebo). ANCOVA neodhalila žádný významný (všechny p ≥ 0,42) intervenční faktor u zbývajících studovaných proměnných. Lze konstatovat, že nebyly žádné významné rozdíly mezi podskupinami H2 a podskupinami s placebem před začátkem intervencí.
Výsledky skutečně ukázaly, že ženy měly významně (p = 0,004) vyšší fyzickou zdatnost při 6minutové chůzi (114,0 % v průměru), ve srovnání s muži (106,9 %). Mezi podskupinami H2 a placebo nebyly nalezeny žádné významné (všechny p ≥ 0,49, tabulka 4) rozdíly u všech samostatně hlášených veličin, průměrovaných za 14 dní trvání testování.
Analýza změn po 14 dnech intervence je uvedena v tabulce 5. Byly zjištěny významné rozdíly (všechny p ≤ 0,021) v FVC, FEV1 a 6MWT mezi intervencemi. Faktor pohlaví ani věku však nebyl významný (všechny p ≥ 0,18) v žádné ze sledovaných proměnných. To znamená, že reakce na intervence nebyly závislé na pohlaví nebo věku. Proto bylo možné sloučit obě pohlaví do jedné skupiny a odstranit faktor věku. Tato nová statistická analýza je uvedena v tabulce 6.
Nejdůležitějším zjištěním v tabulce 6 je, že 14 dní inhalace H2 vedlo ke zlepšení o 64 m (95% CI: 48 až 80 m) v 6minutové chůzi, což je více než nula (p < 0,001). Inhalace placeba zvýšila vzdálenost 6minutové chůze o 9 m (95% CI: -4 až 21 m), což je nevýznamný rozdíl (p = 0,15). Rozdíl ve zlepšení mezi H2 a placebem byl signifikantní (p < 0,001). Hodnota RPE byla významně (p = 0,036) snížena o 0,9 bodu u placebo skupiny, nicméně pokles o 0,7 bodu ve skupině H2 není významný (p = 0,11). Rozdíl mezi intervencemi nebyl významný (p = 0,88). Inhalace H2 znamenala 4,3% (95% CI: 2,0 až 6,6%) zlepšení FVC, což je více než nula a významný rozdíl (p = 0,001), a oproti intervenci ve skupine placebo (p = 0,005), která neprokázala žádné významné změny (-0,2 %, 95% CI: -2,4 až 2,2 %, p = 0,85). Zlepšení FEV1 po inhalaci H2 není významné (2,8 %, 95% CI: -0,5 až 6,1 %, p = 0,088), a pokles po inhalaci placeba taktéž nebyl významný (-2,2 %, 95% CI: -5,3 až 1,0 %, p = 0,17). Avšak rozdíl mezi intervencemi významný je (p = 0,028). Žádné významné (p ≥ 0,42, tabulka 6) rozdíly mezi intervencemi pak nebyly nalezeny u zbývajících studovaných proměnných.
Korelační analýza (obrázek 3) odhalila významné korelace mezi změnou FVC a 6minutovou chůzí (r = 0,43, p = 0,002), a mezi změnou FEV1 a změnou 6minutové chůze (r = 0,31, p = 0,030). Korelace mezi změnou FEV1/FVC a změnou 6minutové chůze (r = -0,02, 257 p = 0,91) nebyla významná.
4. Diskuse
Podle našich nejlepších znalostí se jedná o první randomizovanou, placebem kontrolovanou studii, s cílem zjistit, zda by domácí H2 inhalační terapie (2× 60 min/den, po dobu 14 dnů) mohla zlepšit respirační a fyzické funkce během časného zotavení post-COVID pacientů. Hlavními zjištěními této nové studie jsou: Inhalace H2, ve srovnání s inhalací placeba, znamenala 1) zvýšení vzdálenosti 6minutové chůze (H2: 64 ± 39 m, placebo: 9 ± 29 m, p < 305 0,001); 2) zvýšení FVC (H2: 0,19 ± 0,24 l, placebo: -0,01 ± 0,22 1, p = 0,004); 3) zvýšení FEV1 (H2: 0,11 ± 0,28 1, placebo: -0,08 ± 0,27 1, p = 0,025); 4) zlepšení FVC (r = 307 0,43, p = 0,002) a FEV1 (r = 0,31, p = 0,030), které významně korelovaly se zlepšením v 6minutové chůzi.
Existuje stále více důkazů o tom, že po prodělání onemocnění COVID-19 a těžkého akutního respiračního syndromu (SARS) [45], dochází k narušení fyzických funkcí [12,16], které přetrvává několik týdnů nebo i měsíců po infekci. Bylo dobře zdokumentováno, že sedavý životní styl je obecně spojen s nižší fyzickou zdatností [46]. V tomto ohledu je třeba vzít v úvahu, že značné snížení množství fyzické aktivity v důsledku karantény a snížení sociálních konktaktů v důsledku pandemie COVID-19 [47], mohou mít obdobně negativní dekondiciační účinek na fyzické fungování u COVID-19 pacientů, jako má sedavý životní styl. 6minutová chůze je široce přijímána jako „zlatý standard“ pro kardiorespirační kapacitu, především u pacientů s chronickým respiračním onemocněním [18], a byla zvažována jako vhodný test pro setřídění pacientů s COVID-19 [14]. Naše výsledky ukázaly, že předintervenční vzdálenost, ušlá během 6minutové chůze, byla 679 m (107 %) u mužů, a 666 m (114 %) u žen, podle referenčních hodnot upravených podle věku a pohlaví [40].
Naše kohorta
účastníků po akutním COVID-19 vykazovala obecně dobré fyzické funkce, navzdory nadále pociťovaným příznakům, jakými byly únava,dušnost nebo bolest svalů (tabulka 4), pociťovanými v průměru až 26 dní po pozitivním testu PCR. Townsend a spol. [48], který sledoval pacienty ve věku pod 50 let a ty s vyšší závažností prodělaného COVID-19, zaznamenal ušlou vzdálenost 6minutové chůze okolo 460 m, což bylo pod výkonnostní úrovní zdravé populace [49]. Překvapivě nebyl výsledek 6minutové chůze spojen s počáteční závažností onemocnění, ani s potížemi dýchání po 75 dnech trvání diagnózy [48]. Naproti tomu, Blanco a spol. [50] zaznamenal významně lepší výsledek pro 6minutovou chůzi (~577 m) u starších pacientů (~55 let) s méně závažným průběhem COVID-19 až 104 dní po nástupu příznaků. V další studii Baranauskas a kol. [51] nezjistili žádné významné rozdíly ve fyzických funkcích u COVID-19 pacientů a kontrolní skupiny, avšak pacienti po COVID-19 měli problémy dosahovat autonomní srdeční regulaci, a to až 3 měsíce po diagnóze. Na základě našich výsledků a výše uvedených důkazů z literatury, má zhoršená fyzická funkce po COVID-19 tendenci se zlepšovat několik týdnů nebo měsíců po nástupu příznaků, avšak některé zbytkové abnormality, spojené s infekcí, mohou i nadále přetrvávat.
Zhoršená fyzická zdatnost, a také dlouhotrvající únava během postakutního onemocnění COVID-19, mohou mít společného jmenovatele – oxidativní stres. Koronavirem vyvolaný oxidativní stres a jeho související negativní důsledky na buněčnou homeostázu, včetně redoxní dysbalance, zhoršené mitochondriální funkce a produkce ATP [8,11,52], je dlouhodobě spojován jak s únavou [53], tak s poklesem fyzické zdatnosti [54]. V této souvislosti byl H2 opakovaně považován za silný selektivní antioxidant [20,21] se schopností chránit mitochondriální respirační funkce a produkci ATP [20,55,56], a také být vhodným prostředkem pro léčbu dočasné a chronické formy únavy, spojené s oxidativním stresem [57]. Nejdůležitějším zjištění této studie je, že 14denní inhalace H2, prováděná doma, vedla ke zlepšení fyzických funkcí ve srovnání se skupinou s placebem, bez ohledu na pohlaví a věk. Konkrétně řečeno, vzdálenost ušlá při 6minutové chůzi, byla po H2 terapii delší o 64 m, oproti pouhým 9 m ve skupině s placebem. Zvýšení dosažené vzdálenosti v 6minutovém testu alespoň o 30 m bylo již dříve stanoveno jako minimální klinicky významné zlepšení u dospělých s chronickými respiračními onemocněními [18]. Proto tvrdíme, že denní inhalace H2 po dobu 2 týdnů vedla v našem souboru osob ke klinicky relevantnímu zlepšení fyzických funkcí u akutních pacientů po COVID-19. Z hlediska lepší fyzické zdatnosti je protiúnavový efekt H2, prokázaný v této studii, již obdobně dokumentován dalšími studiemi, zkoumajícími různé způsoby tělesného cvičení u zdravé populace [26,27], dobře trénovaných sportovců [25,44,58], a zvířecích modelů [24]. Protiúnavový účinek dodávání vodíku byl vysvětlen jeho schopností stimulovat oxidační metabolismus, snižovat oxidativní stres, upravit buněčné redoxní prostředí a zlepšit imunitní funkce. Není bez zajímavosti, že zvýšení vzdálenosti 6minutové chůze a zlepšení respiračních proměnných, bylo nezávislé na pohlaví a věku. Zdá se, že počáteční hodnoty zde nehrály roli. Pokud platí zákon počátečních hodnot, pak by mělo zlepšení záviset na předtestových hodnotách, a tedy také na věku, protože vzdálenost v 6minutové chůzi, FVC a FEV1 byly na věku závislé (tabulka 3). Tento výsledek je však třeba interpretovat s opatrností, protože může být způsoben nedostatečnou velikostí zkoumaného vzorku. Kromě toho mohou být změny, zaznamenané po 14 dnech inhalace H2, závislé na závažnosti onemocnění COVID-19. Proto je potřeba provést další studie s větším vzorkem testovaných osob, pro verifikaci výsledků.
Druhým důležitým zjištěním v této studii byla podobná úroveň RPE v obou skupinách v reakci na 6minutový test chůze. Avšak pouze skupina H2 zaznamenala klinicky relevantní zlepšení ušlé vzdálenosti. V této situaci bychom očekávali, že rychlejší tempo chůze bude spojeno s vyšší hodnotou RPE. Borgův RPE test bývá tradičně interpretován jako projev komplexní zpětné vazby, který bývá modifikován řadou fyziologických funkcí, včetně HR rytmu, minutové ventilace a frekvence dýchání, svalové a kloubní ztuhlosti a centrální únavou [59]. Proto tvrdíme, že každodenní inhalace H2 by mohla vyvolat vyšší vnímanou snášenlivost (odpor) ke zvýšení tempa chůze u našich akutních pacientů po COVID19. Dále, naše výsledky rovněž ukázaly, že inhalace vodíku měla příznivý účinek na dýchací funkce, a vodíkem indukované zlepšení FVC bylo spojeno se zvýšením kardiorespirační kapacity. Dovozujeme, že pozitivní funkční změny, vyvolané inhalací H2, lze připsat vyšší vnímané snášenlivosti ke kardiorespiračnímu testu u našich účastníků. Zvýšenou snášenlivost vůči vysoké intenzitě cvičení již dříve uváděli Botek et al. [60], kteří zjistili nižší laktátovou odpověď a zlepšenou ventilační účinnost po aplikaci vodíku před cvičením.
Zdravotní přínosy spojené s inhalací H2 u hospitalizovaných pacientů v poslední době publikoval Guan et al. [36], kteří aplikovali 6 l/min H2-O2 (66%-33%) skupině experimentálních pacientů s COVID-19, a podobnou dávku O2 kontrolní skupině. Inhalování směsi H2-O2 vedlo k významnému snížení závažnosti onemocnění, včetně snížení dušnosti, kašle, tísně a bolesti na hrudi. Zlepšení stavu byla rychlá a byla prokázána již po 2. a 3. dnu, a také na konci léčby, ve srovnání s kontrolní skupinou. Klinické výhody podávání směsi H2-O2 byly připisovány schopnosti snížit nádechové úsilí díky podstatně nižšímu odporu vzduchu při průchodu dýchacím traktem [61]. Lau a kol. [62] prokázali, že 6 týdnů dobře kontrolovaného cvičebního tréninku u ~40letých pacientů, zotavujících se ze SARS, vyvolalo významné zlepšení ušlé vzdálenosti 6minutové chůze o 77 m (základní vzdálenost 590 m). Takovéto zlepšení je téměř stejné jako námi dosažený výsledek, avšak terapie vodíkem je potenciálně 3krát časově efektivnějším rehabilitačním přístupem, než je cvičební trénink, co se zlepšení 6minutové chůze u akutních pacientů po COVID-19 týče.
Tato studie má následující omezení: 1) Z logistických důvodů došlo pouze k jednoduchému zaslepení, a proto nelze vyloučit zkreslení detekce. 2) Pracovali jsme s ranními percepčními měřeními, provedenými samotnými účastníky, což mohlo vyústit v jisté zkreslení údajů.
Domníváme se, že kombinace podávání H2 a dobře zavedeného post-COVID-19 rehabilitačního programu [12,63], mohou mít synergický rehabilitační efekt vedoucí k zlepšení obnovy fyzických a respiračních funkcí, a následně poskytnout rychlejší návrat do normálního života. Proto studie zkoumající kombinaci podávání H2 s jinými rehabilitačními programy poskytují téma pro další budoucí studijní práce. Podávání H2 se zdá být zdravým, bezpečným [20,29,64], dobře tolerovaným terapeutickým přístupem, nebyly zaznamenány žádné klinicky významné zdravotní problémy [37]. Předpokládáme tedy, že by vodík mohl být potenciálně aplikován ve zdravotně rehabilitačních zařízeních (lázně), jednotkách post-COVID-19 péče, nebo během telerehabilitace u pacientů po prodělaném onemocnění COVID-19.
5. Závěr
Naše výsledky prokázaly, že 14 dní pravidelné inhalace H2 lze považovat za účinný rehabilitační přístup ke zlepšení fyzických i respiračních funkcí u pacientů po akutním onemocnění COVID-19.
Doprovodné materiály ke stažení: www.mdpi.com/xxx/s1, tabulka S1, surová data.
Tým autorů:
Michal Botek, Jakub Krejčí, Andrew McKune, Michal Valenta, Barbora Sládečková, Iva Klimešová, Petr Konečný, Dalibor Pastucha.
Podpora: Palackého Univerzita Olomouc, Česká republika, číslo grantu IGA_FTK_2021_009. Studie byla podpořena projektem výzkumného a technologického parku BALUO Application Centre Fakulty tělesné kultury Palackého Univerzity Olomouc, Česká republika.
Institucionální pozadí studie: Studie byla vedena v souladu Helsinskou deklarací, a byla předem schválena Etickou komisí FTK Palackého Univerzity Olomouc, Česká republika.
Informovaný souhlas účastníka: Všichni účastníci studie podepsali a odevzdali Informovaný souhlas účastníka studie.
Poděkování: Autoři studie vyslovují poděkování společnosti H2 WORLD HEALTH & BEAUTY COMPANY, Ostrava, Česká republika, za laskavé zapůjčení generátorů H2 pro účely studie.
Střet zájmů: Autoři tímto prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů. Sponzor studie neměl žádný vliv na design studie, sběr ani vyhodnocení dat, analýzu či výklad dat, rukopis studie, či na rozhodnutí tuto studii publikovat.
Reference: celkem 64 (seznam viz verze, publikovaná v anglickém jazyce).
